LORBREXEN (LORLATINIBE) 100 MG 30 TABS EVEREST
30 TABS DE 100 MG DE LORLATINIBE
Lorlatinibe (Lorbrexen) 100 mg
Inibidor de tirosina quinase de terceira geração | Uso oral | 30 comprimidos
O que é o Lorlatinibe
O lorlatinibe é um inibidor de tirosina quinase (ITQ) de terceira geração, desenvolvido para bloquear de forma seletiva a proteína ALK (quinase do linfoma anaplásico) e a proteína ROS1, que quando mutadas ou rearranjadas impulsionam o crescimento de células tumorais. Sua estrutura macrocíclica foi desenhada especificamente para superar os mecanismos de resistência que surgem após o uso de inibidores de primeira e segunda geração, além de apresentar alta capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica — uma propriedade farmacológica de relevância clínica direta no controle de metástases cerebrais.
O medicamento é comercializado sob o nome de marca Lorbrena (Pfizer) em outros países e, no Brasil, sob o nome Lorbrexen (Everest). É administrado por via oral, na dose de 100 mg uma vez ao dia, em comprimido de liberação convencional que não deve ser partido, mastigado ou triturado.
Indicação clínica
O lorlatinibe é indicado para adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) metastático cujos tumores apresentem rearranjo ou mutação no gene ALK, confirmado por teste diagnóstico aprovado. Dentro desse espectro, o medicamento é utilizado em duas situações principais:
- Tratamento de primeira linha: para pacientes que ainda não receberam terapia sistêmica prévia para a doença metastática, com base nos resultados do estudo clínico de fase 3 CROWN, que demonstrou benefício significativo em sobrevida livre de progressão em comparação ao crizotinibe (Solomon et al., Lancet Respiratory Medicine, 2023).
- Linhas subsequentes: para pacientes que progrediram após o uso de crizotinibe e pelo menos outro inibidor de ALK, ou após alectinibe ou ceritinibe como primeiro ITQ.
A atividade do lorlatinibe em tumores positivos para ROS1 também foi documentada em estudos clínicos, com respostas objetivas descritas tanto em pacientes tratados quanto não tratados previamente com crizotinibe (Shaw et al., Lancet Oncology, 2019).
Mecanismo de ação
O lorlatinibe atua inibindo a fosforilação da ALK e da ROS1, impedindo a ativação das vias de sinalização intracelular que promovem proliferação, sobrevivência e migração das células tumorais. Por ser uma molécula macrocíclica, o composto consegue se encaixar em sítios de ligação da quinase mesmo quando mutações pontuais específicas — como G1202R, I1171T, L1196M e outras — causam resistência a inibidores anteriores. Essa cobertura mutacional ampla é um dos diferenciais farmacológicos mais relevantes em relação às gerações anteriores de ITQs (Shaw et al., Lancet Oncology, 2017).
Além disso, o lorlatinibe foi projetado com propriedades físico-químicas que favorecem a penetração no sistema nervoso central (SNC), tornando-o eficaz no tratamento de metástases cerebrais — uma complicação frequente e de difícil manejo no CPNPC ALK-positivo.
Evidências clínicas
As principais evidências de eficácia do lorlatinibe foram estabelecidas em três estudos publicados em periódicos científicos de alto impacto:
Estudo CROWN (Fase 3, NCT03052608)
Publicado em Lancet Respiratory Medicine (2023), este ensaio clínico randomizado comparou lorlatinibe versus crizotinibe em 296 pacientes com CPNPC ALK-positivo sem tratamento sistémico prévio. Após mediana de 36,7 meses de seguimento, a sobrevida livre de progressão mediana não havia sido atingida no braço de lorlatinibe, enquanto no braço de crizotinibe foi de 9,3 meses (hazard ratio: 0,27; IC95%: 0,18-0,39). A sobrevida livre de progressão em 3 anos foi de 64% no grupo lorlatinibe contra 19% no grupo crizotinibe. Em pacientes sem metástases cerebrais basais, apenas 1% do grupo lorlatinibe desenvolveu progressão intracraniana, contra 23% no grupo crizotinibe (Solomon et al., 2023 — PMID: 36535300).
Estudo de Fase 2 Global (NCT01970865)
Publicado em Lancet Oncology (2018), o estudo avaliou o lorlatinibe em 276 pacientes distribuídos em coortes conforme o tratamento prévio recebido. Em pacientes virgens de tratamento, a taxa de resposta objetiva foi de 90%. Em pacientes que receberam crizotinibe previamente, a taxa foi de 69,5%. A taxa de resposta intracraniana em lesões mensuráveis atingiu 87% em pacientes pós-crizotinibe. Apenas 3% dos pacientes descontinuaram o tratamento por eventos adversos relacionados ao fármaco (Solomon et al., 2018 — PMID: 30413378).
Estudo de Fase 1 (NCT01970865)
Publicado em Lancet Oncology (2017), o primeiro estudo em humanos estabeleceu a dose recomendada de 100 mg uma vez ao dia e demonstrou atividade sistêmica e intracraniana em pacientes com CPNPC ALK e ROS1 positivos, sendo que 72% já apresentavam metástases no SNC (Shaw et al., 2017 — PMID: 29074098).
Posologia e administração
A dose recomendada é de 100 mg por via oral, uma vez ao dia, em ciclos contínuos de 28 dias, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos, sempre no mesmo horário diário. Não deve ser partido, mastigado ou triturado. Caso haja vômito logo após a ingestão, não se deve tomar uma dose adicional — aguarda-se o próximo horário programado. Ajustes de dose (para 75 mg ou 50 mg) são previstos em caso de eventos adversos de acordo com o protocolo clínico.
Perfil de segurança e eventos adversos
O lorlatinibe apresenta um perfil de eventos adversos distinto dos demais inibidores de ALK, com destaque para alterações metabólicas e neurológicas. Os eventos mais frequentes documentados em estudos clínicos incluem hiperlipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), edema periférico, neuropatia periférica, ganho de peso, fadiga, alterações cognitivas leves a moderadas (como dificuldade de concentração, memória de curto prazo e fluência verbal) e alterações de humor. Eventos do sistema nervoso central, como humor deprimido e alterações cognitivas, foram observados em uma parcela dos pacientes e geralmente são manejados com ajuste de dose ou tratamento de suporte (Liao et al., Onco Targets and Therapy, 2023 — PMID: 37694103).
A descontinuação permanente por eventos adversos foi relatada em 7-10% dos pacientes nos estudos pivotais. O monitoramento regular de perfil lipídico, função hepática, frequência cardíaca (risco de bloqueio AV) e avaliação neurológica é parte integrante do acompanhamento durante o tratamento.
Interações e precauções relevantes
O lorlatinibe é substrato e indutor do CYP3A4 e pode reduzir a eficácia de contraceptivos hormonais, além de interagir com uma série de medicamentos que afetam esse sistema enzimático. O uso concomitante com indutores fortes do CYP3A4, como a rifampicina ou o erva-de-são-joão (Hypericum perforatum), está contraindicado por reduzir significativamente a exposição ao fármaco. O medicamento também pode causar arritmias por bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, e seu uso requer cautela em pacientes com cardiopatias pré-existentes. Mulheres em idade fértil e homens com parceiras em idade reprodutiva devem utilizar métodos contraceptivos não hormonais e altamente eficazes durante o tratamento e por período estipulado após a última dose, dada a teratogenicidade documentada.
Conservação
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), ao abrigo de umidade e calor excessivo. Manter fora do alcance de crianças.
Perguntas frequentes sobre o Lorlatinibe
Para que tipo de câncer o lorlatinibe é utilizado?
O lorlatinibe é indicado especificamente para o câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com rearranjo positivo no gene ALK, confirmado por teste molecular. Em menor grau, também tem uso documentado em tumores ROS1-positivos. Não é eficaz em tumores sem essas alterações genéticas.
Qual a diferença entre o lorlatinibe e os outros inibidores de ALK?
O lorlatinibe é um inibidor de terceira geração. Em comparação com inibidores de primeira geração (como o crizotinibe) e de segunda geração (como alectinibe e brigatinibe), ele apresenta cobertura mais ampla de mutações de resistência e maior capacidade de penetração no sistema nervoso central. Por isso, é frequentemente utilizado quando os tratamentos anteriores com outros inibidores de ALK deixaram de ser eficazes.
O lorlatinibe funciona para metástases no cérebro?
Sim. O lorlatinibe foi desenvolvido com capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Nos estudos clínicos de fase 2 e 3, demonstrou taxas expressivas de resposta intracraniana — incluindo em pacientes com metástases cerebrais ativas. No estudo CROWN, o risco de progressão intracraniana foi reduzido em 90% nos pacientes com metástases cerebrais no início do tratamento em comparação ao crizotinibe.
Quais são os principais efeitos colaterais do lorlatinibe?
Os efeitos colaterais mais frequentes são o aumento do colesterol e dos triglicerídeos no sangue, inchaço nos membros, alterações de humor e cognitivas leves, ganho de peso, formigamento ou dormência nas extremidades e fadiga. A maioria dos eventos é manejável com tratamento de suporte ou ajuste de dose, e raramente leva à interrupção do medicamento.
O lorlatinibe pode ser tomado junto com outros medicamentos?
O lorlatinibe pode interagir com vários outros medicamentos, especialmente aqueles que afetam a enzima CYP3A4 do fígado. Suplementos como a erva-de-são-joão e medicamentos como rifampicina não devem ser usados junto com lorlatinibe. Anticonvulsivantes, antifúngicos e alguns antibióticos também podem interferir. É fundamental informar ao médico todos os medicamentos e suplementos em uso.
Mulheres grávidas podem usar lorlatinibe?
Não. O lorlatinibe pode causar danos graves ao feto. Mulheres em idade fértil devem usar contraceptivo não hormonal e altamente eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose. O medicamento também pode reduzir a eficácia de anticoncepcionais hormonais. Homens em tratamento com o medicamento devem adotar contracepção por pelo menos 3 meses após a última dose.
Por quanto tempo o lorlatinibe é tomado?
O tratamento é contínuo — o medicamento é tomado diariamente enquanto houver benefício clínico (controle da doença) e a toxicidade for aceitável. Não há um período fixo predeterminado. A duração é individualizada com base na resposta tumoral e na tolerância ao medicamento, avaliadas regularmente pelo médico oncologista.
Fontes científicas consultadas
- Solomon BJ et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366. PMID: 36535300.
- Solomon BJ et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1654-1667. PMID: 30413378.
- Shaw AT et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1590-1599. PMID: 29074098.
- Shaw AT et al. Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1691-1701. PMID: 31669155.
- Liao D et al. Recent Advances in the Management of Adverse Events Associated with Lorlatinib. Onco Targets Ther. 2023 Sep 5;16:731-738. PMID: 37694103.
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). Lorbrena (lorlatinib) prescribing information. NDA 210868. Pfizer Inc.
Aviso importante
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