SKYCLARYS (OMAVELOXOLONA) 50 MG 90 CAPS BIOGEN

Skyclarys (Omaveloxolona) 50 mg

O Skyclarys e o nome comercial da omaveloxolona, um medicamento de uso oral desenvolvido pela Biogen, indicado para o tratamento da ataxia de Friedreich. Cada embalagem contem 90 capsulas de 50 mg. Em fevereiro de 2023, a omaveloxolona recebeu aprovacao do FDA (Food and Drug Administration, EUA) para uso em pacientes com 16 anos ou mais, tornando-se o primeiro medicamento aprovado especificamente para essa condicao. A aprovacao foi baseada nos resultados do estudo clinico de fase 3 MOXIe (PMID: 33068037).

Ataxia de Friedreich

A ataxia de Friedreich e uma doenca neurologica hereditaria rara, de heranca autossomica recessiva, causada predominantemente por expansao de repeticoes GAA no intron 1 do gene FXN, localizado no cromossomo 9. Essa mutacao reduz a producao da proteina frataxina, fundamental para o metabolismo mitocondrial do ferro. Sua deficiencia leva ao acumulo de ferro livre nas mitocondrias, ao estresse oxidativo e ao comprometimento da cadeia respiratoria celular.

As manifestacoes clinicas incluem ataxia cerebelar progressiva, disartria, perda dos reflexos profundos, fraqueza muscular, deficits sensoriais e, em grande parte dos pacientes, cardiomiopatia hipertrofica. Os sintomas geralmente surgem entre os 5 e os 15 anos e se agravam progressivamente.

Mecanismo de acao

A omaveloxolona e um ativador sintetico da proteina Nrf2 (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2), derivada de um triterpenoide semissintetico da oleanolida. Em condicoes normais, a Nrf2 e mantida em baixos niveis citoplasmaticos por sua associacao com o complexo Keap1-Cullin3, que a direciona para degradacao proteossomal. A omaveloxolona reage com residuos de cisteina do Keap1, interrompendo esse processo e permitindo que a Nrf2 migre para o nucleo da celula. No nucleo, a Nrf2 ativa genes relacionados a defesa antioxidante, a biogenese mitocondrial e a modulacao inflamatoria.

Em pacientes com ataxia de Friedreich, a atividade da Nrf2 esta reduzida em razao da deficiencia de frataxina. A reativacao dessa via constitui o fundamento farmacologico do uso da omaveloxolona nessa condicao, conforme demonstrado em estudos pre-clinicos e clinicos de fase I/II (PMID: 30656180).

Dados clinicos

O estudo MOXIe (fase 2b registracional) foi um ensaio clinico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo conduzido em 11 centros nos Estados Unidos, Europa e Australia. Foram avaliados 103 pacientes de 16 a 40 anos com diagnostico genetico confirmado de ataxia de Friedreich. Os participantes receberam 150 mg/dia de omaveloxolona ou placebo durante 48 semanas. O desfecho primario foi a variacao na escala mFARS (modified Friedreich's Ataxia Rating Scale). Os pacientes tratados com omaveloxolona apresentaram melhora de 2,40 pontos na escala em comparacao ao grupo placebo (p = 0,014), representando uma diferenca estatisticamente significativa na funcao neurologica.

Dados de seguimento aberto publicados em 2024 indicaram que o beneficio funcional observado persistiu ao longo de tres anos de tratamento continuo em comparacao com dados historicos de progressao da doenca (PMID: 37691319).

Posologia

A dose recomendada e de 150 mg (tres capsulas de 50 mg) por via oral, uma vez ao dia, preferencialmente com uma refeicao contendo pelo menos 10 gramas de gordura, pois a ingestao de lipidios aumenta significativamente a absorcao do medicamento. O tratamento e continuo e sua duracao e definida conforme avaliacao clinica individual.

Farmacocinetica

Apos administracao oral, a omaveloxolona atinge concentracao plasmatica maxima em aproximadamente 2 a 4 horas. Liga-se intensamente a proteinas plasmaticas (mais de 99%) e e metabolizada principalmente pela enzima CYP3A4 do citocromo P450. A meia-vida de eliminacao e de cerca de 17 a 19 horas, compativel com a administracao em dose unica diaria. A excrecao ocorre predominantemente pelas fezes.

Efeitos adversos

Os eventos adversos relatados com maior frequencia nos estudos clinicos foram elevacao das enzimas hepaticas (ALT e AST), nausea, cefaleia, fadiga e dor abdominal. A elevacao de transaminases foi o evento mais clinicamente relevante, sendo geralmente reversivel apos a reducao ou interrupcao da dose. Aumento de peso e edema periferico tambem foram descritos. O monitoramento da funcao hepatica e recomendado antes do inicio e periodicamente durante o tratamento.

Contraindicacoes e interacoes

O medicamento e contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida a omaveloxolona ou a qualquer componente da formulacao. Inibidores potentes da CYP3A4 podem elevar significativamente a exposicao ao medicamento, aumentando o risco de efeitos adversos; indutores potentes dessa mesma enzima podem reduzir sua eficacia. O uso concomitante com rifampicina ou antagonistas do receptor de androgenio (como enzalutamida) deve ser evitado. Nao e recomendado em pacientes com insuficiencia hepatica grave, nem durante a gestacao com base em dados pre-clinicos. A seguranca em menores de 16 anos nao foi estabelecida.

Perguntas frequentes